Studija istraživača CEINGE-Biotecnologie Avanzate otvara put ranoj dijagnozi i novim mogućim terapijama koje imaju za cilj smanjenje metastatskog procesa najagresivnijeg raka dojke
Trostruko negativni karcinom dojke (TNBC) predstavlja 20% karcinoma dojke i ujedno je najagresivniji podtip, zbog svojih kliničko-patoloških karakteristika, uključujući mladu dob na početku i veću sklonost razvoju metastaza. Pacijenti s trostruko negativnim metastatskim tumorom imaju lošiju prognozu od onih s dijagnozom drugih podtipova metastatskog karcinoma dojke: danas ne postoje prepoznati molekularni ciljevi za terapiju.
Studija razvijena u laboratorijama napuljskog istraživačkog centra CEINGE-Advanced Biotechnologies u saradnji sa Odeljenjem za molekularnu medicinu i medicinske biotehnologije (Univerzitet Napulj Federico II) i Jedinicom za patologiju Nacionalnog instituta za rak IRCS Fondazione Pascale pokazala je da su šljive -1 protein je prekomjerno eksprimiran u otprilike 50% pacijenata s trostruko negativnim karcinomom dojke i povezan je s progresijom tumora, udaljenim (plućnim) metastazama, kao i prisustvom M2 makrofaga (prisutnog u tumorskom mikrookruženju TNBC-a i povezanog sa veći rizik od razvoja metastaza).
Istraživači su također identificirali mali netoksični molekul u mišjem modelu, koji je u stanju inhibirati konverziju makrofaga prema M2 fenotipu i smanjiti metastatski proces u plućima.
Važan cilj, koji je postigao tim predvođen Massimom Zollom, genetičarom, profesorom na Univerzitetu u Napulju Federikom II i glavnim istraživačem CEINGE-a, koji uključuje, između ostalih, dvoje mladih istraživača iz Federica II i CEINGE Veronica Ferrucci i Fatemeh Asadzadeh (dr. student SEMM).
Prva faza istraživanja uključivala je proučavanje genetski modificiranog mišjeg modela metastatskog TNBC-a, karakteriziranog prekomjernom ekspresijom gena PRUNE1 i WNT1 u mliječnoj žlijezdi. „Mišji model koji smo proučavali – objašnjava Veronica Ferrucci – stvara ne samo trostruko negativne primarne tumore, već i plućne metastaze. Mišji model nam je omogućio da identifikujemo prisustvo makrofaga tipa M2 i u primarnom tumorskom mikrookruženju i u mikrookruženju metastatskih pluća."
«Upotrebom invazivnih baza podataka o raku dojke – dodaje Fatemeh Asadzadeh – dobili smo potvrdu da kada su ovi geni pretjerano izraženi, dolazi do lošijih prognoza. Proces otkriven u modelu miša može biti isti i kod žena."
«Za nas je daljnji „dokaz“ bio nalaz o prisutnosti nekih genetskih varijanti identificiranih u modelu miša u uzorcima humanog TNBC karcinoma dojke koji su prisutni u bazama podataka, ali o nepoznatoj funkciji koja je sada poznata zahvaljujući studijama dobivenim na modelu miša » , pojašnjava Massimo Zollo.
Molekul i komplet za ranu dijagnozu
Istraživači CEINGE-a procijenili su efikasnost male molekule protiv progresije trostruko negativnog karcinoma dojke, koja ima sposobnost blokiranja metastatskog procesa in vivo. Testovi toksičnosti su već obavljeni u modelu miša za ovaj molekul. „Ovaj molekul je u stanju da inhibira konverziju makrofaga prema M2 fenotipu i smanji metastatski proces u plućima – objašnjava Zolo. Sada se proučava razvoj drugog, osjetljivijeg molekula, nakon čega će morati uslijediti eksperimenti na miševima, a potom i na ljudima. Također je razvijen komplet koji može na početku identificirati koji TNBC imaju veću vjerovatnoću da razviju metastaze u plućima i/ili na udaljenim mjestima. Ovaj komplet koristi genomske studije koje su ovdje predstavljene i može pomoći onkologu u određivanju moguće agresivnije terapije od samog početka. Bit će potrebno otprilike 1-2 godine validacije prije nego što bude moguće pokazati njegovu učinkovitost u kliničkoj dijagnozi."
Studija o iSCIENCE (CELL PRESS grupa)*
Istraživanje je objavljeno u međunarodnom naučnom časopisu iSCIENCE (CELL PRESS group) i finansirano je od strane projekta Evropske unije “PRIME-XS” i Tumic FP7, od strane AIRC udruženja za istraživanje raka, PON SATIN i Celeghin fondacije.
Među uključenim institucijama (pored CEINGE) Odsjek za molekularnu medicinu i medicinsku biotehnologiju DMMBM "Federico II", Jedinica za patologiju Nacionalnog instituta za rak IRCS Fondazione Pascale, medicinski biotehnološki centar VIB-UGent (Belgija), Odjel za javno zdravlje i DAI laboratorija i transfuzijsku medicinu AOU Federico II i Europska škola za molekularnu medicinu (SEMM).
Studiju je koordinirao prof. Massimo Zollo (Univerzitet u Napulju Federico II i CEINGE) u saradnji sa prof. Kris Gevaert (šef VIB-UGent Medical Biotechnology Proteomics Centra, Belgija), prof. Natascia Marino (vanredni profesor, Univerzitet Indiana, Indianapolis, SAD) prof. Maurizio Di Bonito (Odjel za patologiju Nacionalnog instituta za rak IRCS Fondazione Pascale), prof. Giovanni Paolella (Univerzitet u Napulju Federico II i CEINGE) i prof. Francesco D'Andrea (Odjel za javno zdravstvo AOU Federico II).
* Suva šljiva-1 pokreće polarizaciju makrofaga povezanih s tumorom (TAM) unutar metastatske niše pluća u trostruko negativnom karcinomu dojke
Veronica Ferrucci, Fatemeh Asadzadeh, Francesca Collina, Roberto Siciliano, Angelo Boccia, Laura Marrone, Daniela Spano, Marianeve Carotenuto, Maria Cristina Chiarolla, Daniela De Martino, Gennaro De Vita, Alessandra Macrì, Luisa Van Dassi, Marino Natamonascile, Jona , Giovanni Paolella, Francesco D'Andrea, Maurizio di Bonito, Kris Gevaert i Massimo Zollo