Die Studie von CEINGE-Advanced Biotechnology-Forschern ebnet den Weg für eine frühzeitige Diagnose und neue mögliche Therapien, die darauf abzielen, den Metastasierungsprozess des aggressivsten Brustkrebses zu reduzieren
Dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) macht 20% der Brustkrebserkrankungen aus und ist aufgrund seiner klinisch-pathologischen Merkmale, einschließlich des jungen Erkrankungsalters und der höheren Neigung zur Entwicklung von Metastasen, auch der aggressivste Subtyp. Patienten mit metastasiertem Dreifachnegativ haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit anderen Subtypen von metastasiertem Brustkrebs: Heute gibt es keine anerkannten molekularen Ziele für die Therapie.
Die in den Labors des CEINGE-Advanced Biotechnology-Forschungszentrums in Neapel entwickelte Studie wurde in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Molekulare Medizin und Medizinische Biotechnologie (Universität Neapel Federico II) und der Pathologie-Abteilung des Nationalen Krebsinstituts IRCS Fondazione Pascale demonstriert dass das Prune-1-Protein bei etwa 50% der Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs überexprimiert ist und mit dem Fortschreiten des Tumors, Fernmetastasen (Lungenmetastasen) und auch mit dem Vorhandensein von M2-Makrophagen (vorhanden in der Tumormikroumgebung des) zusammenhängt TNBC und im Zusammenhang mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von Metastasen).
Die Forscher identifizierten auch ein kleines ungiftiges Molekül im Mausmodell, das die Umwandlung von Makrophagen in den M2-Phänotyp hemmen und den Metastasierungsprozess in der Lunge reduzieren kann.
Ein wichtiger Meilenstein, den ein Team unter der Leitung von Massimo Zollo, Genetiker, Professor an der Universität Neapel Federico II und Principal Investigator von CEINGE, erreicht hat, zu dem unter anderem zwei junge Forscher von Federico II und CEINGE Veronica gehören Ferrucci und Fatemeh Asadzadeh (SEMM-Doktorand).
Die erste Phase der Forschung umfasste die Untersuchung eines genetisch veränderten Mausmodells für metastasiertes TNBC, das durch die Überexpression der PRUNE1- und WNT1-Gene in der Brustdrüse gekennzeichnet ist. «Das von uns untersuchte Mausmodell - erklärt Veronica Ferrucci - erzeugt nicht nur einen primären dreifach negativen Tumor, sondern auch Lungenmetastasen. Mit dem Mausmodell konnten wir das Vorhandensein von Makrophagen vom M2-Typ sowohl in der primären Tumormikroumgebung als auch in der lungenmetastatischen Mikroumgebung identifizieren ».
«Durch die Verwendung invasiver Brustkrebsdatenbanken - fügt Fatemeh Asadzadeh hinzu - haben wir die Bestätigung erhalten, dass bei Überexpression dieser Gene schlechtere Prognosen auftreten. Der im Mausmodell entdeckte Prozess kann auch bei der Frau der gleiche sein ».
"Für uns war ein weiterer" Beweis "das Vorhandensein einiger genetischer Varianten, die im Mausmodell identifiziert wurden, in menschlichen TNBC-Brustkrebsproben, die in Datenbanken vorhanden waren, aber dank der im Mausmodell erhaltenen Studien eine unbekannte Funktion hatten »Erklärt Massimo Zollo.
Das Molekül und das Kit zur Früherkennung
CEINGE-Forscher bewerteten die Wirksamkeit gegen das Fortschreiten des dreifach negativen Brustkrebses eines kleinen Moleküls, das den Metastasierungsprozess in vivo blockieren kann. Für dieses Molekül wurden bereits Toxizitätstests im Mausmodell durchgeführt. «Dieses Molekül kann die Umwandlung von Makrophagen in den M2-Phänotyp hemmen und den Metastasierungsprozess in der Lunge reduzieren - erklärt Zollo -. Jetzt wird die Entwicklung eines zweiten empfindlicheren Moleküls untersucht, auf das Experimente an Mäusen und dann an Menschen folgen müssen. Es wurde auch ein Kit entwickelt, das zu Beginn identifizieren kann, welche TNBCs am wahrscheinlichsten lungenbasierte und / oder Metastasen an entfernten Stellen entwickeln. Dieses Kit verwendet die hier vorgestellten Genomstudien und kann dem Onkologen helfen, von Anfang an eine möglicherweise aggressivere Therapie zu bestimmen. Die Validierung dauert ca. 1-2 Jahre, damit die Wirksamkeit in der klinischen Diagnose nachgewiesen werden kann ».
Die iSCIENCE-Studie (CELL PRESS-Gruppe) *
Die Forschung wurde in der internationalen Fachzeitschrift iSCIENCE (CELL PRESS-Gruppe) veröffentlicht und vom EU-Projekt „PRIME-XS“ und Tumic FP7, von der AIRC-Vereinigung für Krebsforschung, PON SATIN und von der Celeghin-Stiftung finanziert.
Zu den beteiligten Institutionen (neben CEINGE) gehört die Abteilung für Molekulare Medizin und Medizinische Biotechnologie DMMBM des "Federico II", die Pathologie-Abteilung der IRCS Pascale Foundation des Nationalen Krebsinstituts, das medizinische Biotechnologiezentrum VIB-UGent (Belgien). , das Department of Public Health und das DAI-Labor für Transfusionsmedizin AOU Federico II sowie die European School of Molecular Medicine (SEMM).
Die Studie wurde von prof. Massimo Zollo (Universität Neapel Federico II und CEINGE) in Zusammenarbeit mit prof. Kris Gevaert (Leiter des Proteomics Center of Medical Biotechnologies VIB-UGent, Belgien), Prof. Natascia Marino (außerordentliche Professorin, Indiana University, Indianapolis, USA) prof. Maurizio Di Bonito (Abteilung für Pathologie der IRCS Pascale Foundation des National Cancer Institute), prof. Giovanni Paolella (Universität Neapel Federico II und CEINGE) und prof. Francesco D'Andrea (Gesundheitsministerium AOU Federico II).
* Prune-1 treibt die Polarisation von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) in der lungenmetastatischen Nische bei dreifach negativem Brustkrebs voran
Veronica Ferrucci, Fatemeh Asadzadeh, Francesca Collina, Roberto Siciliano, Angelo Boccia, Laura Marrone, Daniela Spano, Marianeve Carotenuto, Maria Cristina Chiarolla, Daniela De Martino, Gennaro De Vita, Alessandra Macrì, Luisa Dassi, Jonathan Vandenbussche, Natascia Marino , Giovanni Paolella, Francesco D'Andrea, Maurizio di Bonito, Kris Gevaert und Massimo Zollo