En los laboratorios de CEINGE, el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología Avanzada de Nápoles, ha nacido una nueva esperanza para el diagnóstico y tratamiento del tumor pediátrico del cerebelo, el meduloblastoma-grupo 3: los investigadores han desvelado la "dirección" de las metástasis y han probó in vivo un nuevo fármaco capaz no sólo de detener la proliferación metastásica, sino de revertir el proceso de maligno a benigno. La molécula se probó en modelos de ratón y se encontró que era completamente efectiva y sin contraindicaciones. Ahora deberá someterse a estudios de toxicidad y farmacodinámica en humanos para que pueda utilizarse con fines terapéuticos en niños.
Este es un objetivo importante para el diagnóstico y tratamiento de un tipo de tumor pediátrico para el cual hoy solo existe la posibilidad de implementar un protocolo denominado de "alto riesgo". En la práctica, no hay terapia.
El estudio, publicado en el prestigioso "Cerebro" revista científica internacional (Oxford, Journal of Neurology), fue producido por el equipo de investigadores coordinado por Massimo Zollo, profesor de Genética de la Universidad Federico II de la Facultad de Medicina Molecular y Biotecnología de Nápoles médica y CEINGE "Investigador Principal", jefe de unidad y el "Banco de Bienestar Grupos raras en el Departamento de Medicina Transfusional del hospital de Federico II.
Investigación: cómo se han definido los mecanismos moleculares que coordinan las metástasis en el meduloblastoma del grupo 3
La mayoría de los experimentos, iniciados por Pasquale de Antonellis, fueron realizados por un joven estudiante de doctorado de la SEMM (Escuela Europea de Medicina Molecular con sede en CEINGE). Veronica Ferrucci ha identificado el mecanismo de acción del proceso metastásico que parte de las "células madre tumorales" de la medulósfera presentes en el cerebelo y genera metástasis en la columna vertebral del niño afectado. Esta acción se ha replicado en modelos de ratón, que han sido sometidos a xenoinjerto de células del grupo 3 y se ha demostrado que es posible inhibir el proceso de proliferación y migración de estas células en el cerebelo de ratones que ya no son capaces de activar el proceso metastásico gracias al uso de un nuevo fármaco desarrollado por el grupo de investigación y probado por su eficacia y toxicidad en el modelo de ratón. Otro dato presente en el trabajo muestra que la combinación de radiación a células metastásicas del grupo MB 3 y la presencia del fármaco consigue un efecto mayor que el uso único de los dos componentes terapéuticos y que, por tanto, es aplicable en el contexto de protocolos de terapia ". convencional ”para los tumores definidos como de“ alto riesgo ”en el niño. Además, gracias a los estudios de Next-Generation-Sequencing realizados en las instalaciones de CEINGE y coordinados por el prof. Francesco Salvatore y la Dra. Valeria d'Argenio, las mutaciones que ocurren durante la progresión del tumor se identificaron mediante la secuenciación del genoma completo de las células metastásicas del niño afectado por el meduloblastoma del grupo 3.
«De esta manera se han identificado otros nuevos“ genes diana ”- explica Massimo Zollo - cuyas mutaciones eran desconocidas para la terapia en humanos. Este estudio define por primera vez que los tumores en el cerebelo del bebé tienen genes mutados que afectan negativamente la acción del sistema inmunológico activo en el cerebro. Por tanto, el abordaje inmunoterapéutico que actúa a través de su activación específica de las propias células inmunes para combatir el tumor debe utilizarse con cautela precisamente por la presencia de mecanismos genéticos de evasión de la acción del sistema inmunológico en la lucha contra el meduloblastoma ”.
"Este es el primer trabajo que muestra un grupo de eficacia de la terapia 3 en tumores de meduloblastoma - dijo Zollo - en el momento del estudio muestra una eficacia en modelos de ratón y no muestra toxicidad en ratones, pero abre el camino para el uso en ' hombre, que puede implementarse tan pronto como se completen los estudios de toxicidad y farmacodinámica en humanos ".
Un resultado excepcional obtenido gracias a la colaboración entre investigadores internacionales, a medio camino entre la clínica y la investigación científica
El trabajo en equipo es lo que llevó a este resultado, a medio camino entre el quirófano y los laboratorios, entre la investigación clínica y científica. En muchos y con diferentes conocimientos han contribuido al descubrimiento: genetistas, químicos, bioquímicos, farmacólogos, biólogos estructurales, cirujanos, patólogos. Desde Nápoles a Londres, pasando por Dusseldorf, París y Uppsala, hasta Toronto y San Francisco.
El trabajo coordinado por el Prof. Zollo tiene colaboradores italianos. En particular, el equipo de neurocirugía del Hospital Santobono (Prof. Giuseppe Cinalli, Dott.ssa Lucia Quaglietta). Prof. Vittoria Donofrio (Santobono) se hizo cargo de la aparición patológica y clínica con el Prof. Felice Giangaspero la Universidad La Sapienza de Roma y el Dr. Angela Mastronuzzi hospital Bambino Gesù de Roma. Los estudios moleculares relacionadas con la síntesis y la definición a través de estudios dinámicos de interacción de fármacos con la proteína de la pasa-1 se llevaron a cabo por el Prof. Aldo Galleon (de Nápoles Federico II, Departamento de Farmacia) y por el Prof. Roberto Fattorusso (Universidad L. Vanvitelli).
Los laboratorios de investigación internacionales también participaron en el estudio. En particular, en Inglaterra, el Instituto de Investigación del Cáncer (Prof. Louis Chesler), con el que se compartieron modelos de ratón del modelo de meduloblastoma del grupo 3, el Instituto Curie de París (Prof. Olivier Delattre), la Universidad de Dusseldolf en Alemania (Prof. Mark Remke y Dr. Pickard), la Universidad de Uppsala en Suecia (Prof. Frederick Swartling), la Universidad de San Francisco, California, EE.UU. (Prof. William Weiss).
Por último, de gran importancia fue la asociación con Sick-Niños del Hospital en Toronto, Canadá, coordinado por el Prof. Michael Taylor, especialmente con su personal, dos científicos italianos Dr. Pasqualino De Antonelli y el doctor Livia García, ex Los estudiantes del Prof. Zollo.
La importancia del descubrimiento y el atractivo de Zollo para el futuro de las terapias
Los resultados de la investigación tienen implicaciones en el campo de la medicina diagnóstica y terapéutica. Será posible realizar el diagnóstico precoz de la enfermedad para identificar el eje de la acción molecular de este grupo de tumores, pero sobre todo será posible para tratar a niños gracias a la identificación de la molécula que es capaz de bloquear el proceso metastásico inducida por Prune-1, a momento probado en los modelos de ratones de 3 grupos de meduloblastoma.
«Ahora somos capaces de diagnosticar el meduloblastoma del grupo 3 - aclara Zollo - que lamentablemente actualmente tienen un mal pronóstico. Ahora finalmente tenemos un arma, una pequeña molécula que puede usarse para el desarrollo clínico. Desafortunadamente, se necesitan inversiones para iniciar esta actividad de estudios en humanos, estamos listos para recibir acciones de compañías farmacéuticas que quieran invertir en este desarrollo y convertir esta molécula en un medicamento. Podemos pasar inmediatamente a estudios de fase 1, en Italia y en el extranjero ».
Leo, el niño que donó una parte de sí mismo para investigar
Han pasado 28 meses desde que Leo voló al cielo. Esto es lo que dicen sus compañeros de clase, llevando la cuenta de una falta insalvable, de una cruel distancia de su amigo héroe que luchó contra un mal que luego era incurable. Leonardo sufría de un meduloblastoma del tipo 3, que no le dejaba escapar. Tenía 5 años cuando fue diagnosticado.
"Un día vino aquí en CEINGE con sus padres - dice Zollo - su padre había pedido encontrar al mejor erudito de su enfermedad. Leo estaba con nosotros, entró en los laboratorios, conoció a nuestros investigadores. Él quería que nosotros le expliquemos lo que hacemos. Su coraje no fue en vano ".
El estudio del grupo de prof. Zollo se hizo justo en una muestra de Leo. Desde entonces Zollo y su no han parado un momento para estudiar, para tratar de verificar. «Se requirió tanta tenacidad, esfuerzo y determinación para llevar a cabo este estudio y todas las fuerzas puestas en marcha, hablo de todas las colaboraciones nacionales e internacionales que han tenido, han jugado un papel importante. Y no niego que Leo estuvo y está siempre en nuestros corazones, nuestro guía ".
Leo se fue en octubre del 2015. Nadie ha olvidado a ese valiente niño, su sonrisa, su fuerza. La escuela a la que asistió, junto con su familia, profesores y estudiantes, apoya la investigación científica, que tiene lugar en Nápoles, con una serie de iniciativas.
Tal vez gracias a Leonardo hoy, Massimo Zollo finalmente pueda dar la "buena noticia": el meduloblastoma del tipo 3 puede ser derrotado.
"Sólo tienes que ir a la página de Facebook de la escuela de Leonardo, leyó lo hacen sus compañeros de clase, ver todo el amor y la solidaridad que existe, para entender por qué trabajamos sin descanso", dijo Massimo Zollo, el investigador napolitano que Leo mismo quería saber y a quien dejó una parte de sí mismo.
El grupo de meduloblastoma 3: el tumor de cerebelo más agresivo e infame en el niño
El meduloblastoma del grupo 3 es un tumor típicamente metastásico, que afecta al cerebelo y al cuarto ventrículo y produce metástasis gradualmente en la columna vertebral. El diagnóstico se realiza mediante resonancia magnética y no siempre es posible intervenir quirúrgicamente. De hecho, los niños afectados por meduloblastoma del grupo 3 pueden someterse a neurocirugía solo en algunos casos, cuando el tumor es limitado y alcanzable, y la única terapia factible consiste en ciclos de quimioterapia y radioterapia que generan efectos secundarios en el sistema. nervioso central. Aproximadamente el 50% de los casos después de aproximadamente 2 años tienen un pronóstico desfavorable. Los síntomas están relacionados con el sistema motor: los niños comienzan a tener dificultades para moverse, a veces convulsiones epilépticas. El tumor puede surgir en los primeros dos años de vida de un niño, durante el desarrollo del cerebelo o más tarde, cuando se forma el cerebelo.