L'étude des chercheurs du CEINGE-Advanced Biotechnology ouvre la voie à un diagnostic précoce et à de nouvelles thérapies possibles visant à réduire le processus métastatique du cancer du sein le plus agressif
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente 20% des cancers du sein et est également le sous-type le plus agressif, en raison de ses caractéristiques clinico-pathologiques, y compris le jeune âge d'apparition et la plus grande propension à développer des métastases. Les patientes présentant un triple négatif métastatique ont un pronostic pire que celles diagnostiquées avec d'autres sous-types de cancer du sein métastatique: il n'existe aujourd'hui aucune cible moléculaire reconnue pour le traitement.
L'étude développée dans les laboratoires du centre de recherche CEINGE-Advanced Biotechnology à Naples en collaboration avec le département de médecine moléculaire et de biotechnologies médicales (Université de Naples Federico II) et l'unité de pathologie de l'Institut national du cancer IRCS Fondazione Pascale a démontré que la protéine Prune-1 est surexprimée chez environ 50% des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif et qu'elle est liée à la progression tumorale, aux métastases à distance (pulmonaire) et également à la présence de macrophages M2 (présents dans le microenvironnement tumoral du TNBC et lié à un risque plus élevé de développer des métastases).
Les chercheurs ont également identifié une petite molécule non toxique dans le modèle de la souris, qui est capable d'inhiber la conversion des macrophages en phénotype M2 et de réduire le processus métastatique dans le poumon.
Une étape importante, franchie par une équipe dirigée par Massimo Zollo, généticien, professeur à l'Université de Naples Federico II et chercheur principal du CEINGE, qui comprend, entre autres, deux jeunes chercheurs de Federico II et CEINGE Veronica Ferrucci et Fatemeh Asadzadeh (doctorante SEMM).
La première phase de la recherche impliquait l'étude d'un modèle murin génétiquement modifié de TNBC métastatique, caractérisé par la surexpression des gènes PRUNE1 et WNT1 dans la glande mammaire. «Le modèle de souris que nous étudions - explique Veronica Ferrucci - génère non seulement une tumeur primaire triple négative, mais aussi des métastases pulmonaires. Le modèle murin nous a permis d'identifier la présence de macrophages de type M2 à la fois dans le microenvironnement tumoral primaire et dans le microenvironnement métastatique pulmonaire ».
«Grâce à l'utilisation de bases de données sur le cancer du sein invasif - ajoute Fatemeh Asadzadeh -., Nous avons eu la confirmation que lorsque ces gènes sont surexprimés, de pires pronostics se produisent. Le processus découvert dans le modèle de la souris peut également être le même chez la femme ».
"Pour nous, une autre" preuve "a été la présence de certains variants génétiques identifiés dans le modèle murin dans des échantillons de cancer du sein TNBC humains présents dans les bases de données mais de fonction inconnue désormais connue grâce aux études obtenues sur le modèle murin »Explique Massimo Zollo.
La molécule et le kit de diagnostic précoce
Les chercheurs du CEINGE ont évalué l'efficacité contre la progression du cancer du sein triple négatif d'une petite molécule, qui a la capacité de bloquer le processus métastatique in vivo. Pour cette molécule, des tests de toxicité ont déjà été réalisés dans le modèle murin. «Cette molécule est capable d'inhiber la conversion des macrophages vers le phénotype M2 et de réduire le processus métastatique dans le poumon - explique Zollo -. Actuellement, le développement d'une deuxième molécule plus sensible est à l'étude, qui devra être suivi d'expérimentation chez la souris puis sur l'homme. Un kit a également été développé qui est capable d'identifier au début quels TNBC sont les plus susceptibles de développer des métastases pulmonaires et / ou distantes. Ce kit utilise les études génomiques présentées ici et peut aider l'oncologue à déterminer une thérapie éventuellement plus agressive dès le début. Il faudra environ 1 à 2 ans de validation, afin qu'il soit possible de démontrer son efficacité dans le diagnostic clinique ».
L'étude iSCIENCE (groupe CELL PRESS) *
La recherche a été publiée dans la revue scientifique internationale iSCIENCE (groupe CELL PRESS) et a été financée par le projet de l'Union européenne «PRIME-XS» et Tumic FP7, par l'Association AIRC pour la recherche sur le cancer, PON SATIN et par la Fondation Celeghin.
Parmi les institutions impliquées (en plus du CEINGE) le Département de Médecine Moléculaire et de Biotechnologie Médicale DMMBM du "Federico II", l'Unité de Pathologie de l'Institut National du Cancer Fondation IRCS Pascale, le centre de biotechnologie médicale VIB-UGent (Belgique) , le Département de Santé Publique et le Laboratoire DAI et Médecine Transfusionnelle AOU Federico II et l'Ecole Européenne de Médecine Moléculaire (SEMM).
L'étude a été coordonnée par le prof. Massimo Zollo (Université de Naples Federico II et CEINGE) en collaboration avec le prof. Kris Gevaert (Chef du Centre de protéomique pour les biotechnologies médicales VIB-UGent, Belgique), prof. Natascia Marino (professeur associé, Indiana University, Indianapolis, États-Unis) prof. Maurizio Di Bonito (Unité de pathologie de l'Institut national du cancer IRCS Pascale Foundation), prof. Giovanni Paolella (Université de Naples Federico II et CEINGE) et prof. Francesco D'Andrea (Département de la santé publique AOU Federico II).
* Prune-1 entraîne la polarisation des macrophages associés aux tumeurs (TAM) au sein de la niche métastatique pulmonaire dans le cancer du sein triple négatif
Veronica Ferrucci, Fatemeh Asadzadeh, Francesca Collina, Roberto Siciliano, Angelo Boccia, Laura Marrone, Daniela Spano, Marianeve Carotenuto, Maria Cristina Chiarolla, Daniela De Martino, Gennaro De Vita, Alessandra Macrì, Luisa Dassi, Jonathan Vandenbussche, Natascia Marrì , Giovanni Paolella, Francesco D'Andrea, Maurizio di Bonito, Kris Gevaert et Massimo Zollo