W laboratoriach CEINGE, Centrum Inżynierii Genetycznej i Zaawansowanej Biotechnologii w Neapolu, narodziła się nowa nadzieja na diagnostykę i leczenie dziecięcego guza móżdżku, rdzeniaka z grupy 3: naukowcy odkryli "kierunek" przerzutów i eksperymentowali in vivo z nowym lekiem zdolnym nie tylko do zatrzymania proliferacji przerzutów, ale także do odwrócenia procesu ze złośliwego na łagodny. Cząsteczkę przetestowano na modelach mysich i stwierdzono, że jest w pełni skuteczna i bez przeciwwskazań. Będzie teraz musiał przejść badania toksyczności i farmakodynamiki na ludziach, aby można go było stosować w celach terapeutycznych u dzieci.
Jest to ważny kamień milowy w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów dziecięcych, dla których dziś istnieje tylko możliwość wdrożenia tak zwanego protokołu „wysokiego ryzyka”. W praktyce nie ma terapii.
Badanie, opublikowane w prestiżowym międzynarodowym czasopiśmie naukowym „Brain” (Oxford, Journal of Neurology), zostało przeprowadzone przez zespół naukowców koordynowany przez Massimo Zollo, profesora genetyki Uniwersytetu Federico II w Neapolu na Wydziale Medycyny Molekularnej i Biotechnologii Medyczny i „główny badacz” CEINGE, kierownik działu i „Bank rzadkich grup” na oddziale medycyny transfuzji szpitala Federico II.
Badania: jak zdefiniowano mechanizmy molekularne koordynujące przerzuty w rdzeniu rdzeniowym grupy 3
Większość eksperymentów, zapoczątkowanych przez Pasquale de Antonellis, przeprowadził młody doktorant SEMM (European School of Molecular Medicine z siedzibą w CEINGE). Veronica Ferrucci zidentyfikowała mechanizm działania procesu przerzutowego, który rozpoczyna się od rdzeniosfery „komórek macierzystych guza” obecnych w móżdżku i generuje przerzuty do kręgosłupa chorego dziecka. Działanie to zostało powtórzone w modelach mysich, które przeszły ksenoprzeszczep komórek grupy 3 i wykazano, że możliwe jest zahamowanie procesu proliferacji i migracji tych komórek w móżdżku myszy, które nie są już w stanie aktywować przerzutów dzięki zastosowaniu nowego leku opracowanego przez grupę badawczą i przetestowanego pod kątem jego skuteczności i toksyczności na modelu mysim. Inne dane przedstawione w pracy pokazują, że połączenie napromieniania komórek przerzutowych grupy 3 MB i obecności leku daje większy efekt niż jednorazowe użycie dwóch składników terapeutycznych i dlatego ma zastosowanie w kontekście protokołów terapeutycznych ” konwencjonalne ”w przypadku guzów określanych jako„ wysokie ryzyko ”u dziecka. Ponadto dzięki badaniom Next-Generation-Sequencing przeprowadzonym w ośrodku CEINGE i koordynowanym przez prof. Francesco Salvatore i dr Valeria d'Argenio, mutacje występujące podczas progresji guza zidentyfikowano poprzez sekwencjonowanie całego genomu komórek przerzutowych dziecka dotkniętego rdzeniakiem z grupy 3.
„W ten sposób zidentyfikowano inne nowe„ geny docelowe ”- wyjaśnia Massimo Zollo - których mutacje były nieznane w leczeniu ludzi. Badanie to po raz pierwszy określa, że guzy móżdżku niemowlęcia mają zmutowane geny, które negatywnie wpływają na działanie aktywnego układu odpornościowego w mózgu. Dlatego podejście immunoterapeutyczne, które działa poprzez swoistą aktywację samych komórek odpornościowych do walki z nowotworem, musi być stosowane z ostrożnością właśnie ze względu na obecność genetycznych mechanizmów unikania działania układu odpornościowego w walce z rdzeniakiem ”.
„Jest to pierwsza praca wykazująca skuteczność terapii w guzach Medulloblastoma grupy 3 - podkreśla Zollo - w chwili obecnej badanie wykazuje skuteczność w modelach mysich i wykazuje brak toksyczności u myszy, ale otwiera drogę do zastosowania w człowiek, który można wdrożyć, gdy tylko badania toksyczności i farmakodynamiczne u ludzi zostaną zakończone ”.
Wyjątkowy wynik uzyskany dzięki współpracy między międzynarodowymi badaczami, w połowie drogi między kliniką a badaniami naukowymi
Praca zespołowa, która doprowadziła do tego wyniku, w połowie drogi między salą operacyjną a laboratoriami, między kliniką a badaniami naukowymi. Wielu i różni ludzie wiedzą, jak przyczynili się do odkrycia: genetycy, chemicy, biochemicy, farmakolodzy, biologowie strukturalni, chirurdzy, patolodzy. Z Neapolu do Londynu, przechodząc przez Dusseldorf, Paryż i Uppsalę, do Toronto i San Francisco.
Prace koordynowane przez prof. Zollo mają włoskich współpracowników. W szczególności zespół neurochirurgii szpitala Santobono (prof. Giuseppe Cinalli, dr Lucia Quaglietta). Prof. Vittoria Donofrio (Santobono) zajęła się aspektem patologicznym i klinicznym wraz z prof. Felice Giangaspero z Uniwersytetu Sapienza w Rzymie i dr Angela Mastronuzzi ze szpitala Bambin Gesù w Rzymie. Badania molekularne związane z syntezą i definicją poprzez dynamiczne badania interakcji leków z białkiem Prune-1 zostały przeprowadzone przez prof. Aldo Galeone (Federico II z Neapolu, wydział farmacji) i prof. Roberto Fattorusso (University L. Vanvitelli).
W badaniach uczestniczyły również międzynarodowe laboratoria badawcze. W szczególności w Anglii Instytut Badań nad Rakiem (prof. Louis Chesler), z którym udostępniono mysie modele modelu rdzeniaka z grupy 3, Curie Institute of Paris (Prof. Olivier Delattre), University of Dusseldolf w Niemcy (prof. Mark Remke i dr Pickard), Uniwersytet w Uppsali w Szwecji (prof. Frederick Swartling), Uniwersytet w San Francisco, Kalifornia, USA (prof. William Weiss).
Wreszcie współpraca ze Szpitalem Chorych Dzieci w Toronto w Kanadzie, koordynowanym przez prof. Michaela Taylora, a zwłaszcza jego współpracowników, dwóch włoskich naukowców, dr Pasqualino De Antonellisa i dr Livię Garzię, była niezwykle ważna studenci prof. Zollo.
Znaczenie odkrycia i atrakcyjność Zollo dla przyszłości terapii
Wyniki badań mają wpływ na medyczną diagnostykę i terapię. Możliwe będzie wczesne diagnozowanie patologii w celu identyfikacji molekularnej osi działania tej grupy nowotworów, ale przede wszystkim możliwe będzie leczenie dzieci dzięki identyfikacji cząsteczki, która jest w stanie zablokować proces przerzutów indukowany przez Prune-1, w moment badany w mysich modelach grupy 3 rdzeniaka.
«Teraz jesteśmy w stanie zdiagnozować rdzeniaka z grupy 3 - wyjaśnia Zollo - który niestety ma obecnie złe rokowania. Teraz w końcu mamy broń, małą cząsteczkę, którą można wykorzystać do rozwoju klinicznego. Niestety, aby rozpocząć tę działalność w badaniach na ludziach, potrzebne są inwestycje, jesteśmy gotowi powitać udziały od firm farmaceutycznych, które chcą zainwestować w ten rozwój i doprowadzić tę cząsteczkę do roli leku. Jesteśmy w stanie od razu przejść na studia I fazy we Włoszech i za granicą ».
Leo, chłopiec, który podarował część siebie na badania
Minęło 28 miesięcy, odkąd Leo poleciał do nieba. Powiedzmy, że jego koledzy z klasy, którzy ponoszą relację o niemożliwym do pokonania braku, o okrutnym dystansie od bohatera, który walczył z nieuleczalnym wówczas złem. Leonardo cierpiał na rdzeniaka typu 3, który nie pozostawił mu żadnej ucieczki. Miał 5 lat, kiedy został zdiagnozowany.
«Pewnego dnia przyjechał tu z rodzicami do CEINGE - mówi Zollo - Do swojego taty poprosił o znalezienie najlepszego uczonego swojej choroby. Leo był z nami, wszedł do laboratoriów, spotkał się z naszymi badaczami. Chciał, żebyśmy wyjaśnili, co robimy. Jego odwaga nie poszła na marne ».
Studium grupy prof. Zollo został stworzony bezpośrednio na próbce Lwa. Od tego czasu Zollo i jego zwolennicy nie przestali się uczyć, próbować, sprawdzać. «Przeprowadzenie tego badania wymagało wiele wytrwałości, wysiłku i determinacji, a wszystkie siły, o których mowa, mówię o wszystkich krajowych i międzynarodowych współpracach, które odegrały ważną rolę. I nie ukrywam, że Lew był i zawsze jest w naszych sercach, naszym przewodniku ».
Lew odszedł w październiku 2015 r. Nikt nie zapomniał o tym odważnym chłopcu, jego uśmiechu, jego sile. Szkoła, do której uczęszczał, wraz z rodziną, nauczycielami i uczniami, wspiera szereg badań naukowych, które odbywają się w Neapolu.
Być może dzięki Leonardo dzisiaj Massimo Zollo może wreszcie dać „dobrą wiadomość”: medulloblastoma typu 3 może zostać pokonany.
„Wystarczy wejść na stronę szkoły Leonarda na Facebooku, przeczytać, co robią jego koledzy ze szkoły, zobaczyć całą istniejącą miłość i solidarność, aby zrozumieć, dlaczego pracujemy niestrudzenie” - powiedział Massimo Zollo, neapolitański badacz, który Sam Leo chciał wiedzieć i komu zostawił część siebie.
Medulloblastoma grupa 3: najbardziej agresywny i niepomyślny z guzów móżdżku u dzieci
Medulloblastoma grupy 3 to typowo przerzutowy guz, zajmujący móżdżek i czwartą komorę, powodujący stopniowo przerzuty do kręgosłupa. Diagnoza opiera się na rezonansie magnetycznym i nie zawsze jest możliwa interwencja chirurgiczna. Dzieci dotknięte rdzeniakiem z grupy 3 w rzeczywistości mogą poddać się neurochirurgii tylko w niektórych przypadkach, czyli wtedy, gdy guz jest ograniczony i osiągalny, a jedyna możliwa terapia składa się z cykli chemioterapii i radioterapii, które generują skutki uboczne na system centralny nerwowy. Około 50% przypadków po około 2 latach ma złe rokowanie. Objawy są związane z układem ruchu: dzieci zaczynają mieć trudności z poruszaniem się, czasami napady padaczkowe. Guz może powstać w pierwszych dwóch latach życia dziecka, w trakcie rozwoju móżdżku lub później, gdy móżdżek się tworzy.