I laboratorierna i CEINGE, Centrum för genteknik och avancerad bioteknik i Neapel, har ett nytt hopp fötts för diagnos och behandling av hjärntumör hos barn, medulloblastom-grupp 3: forskarna har avslöjat metastasens "riktning" och har experimenterade in vivo med ett nytt läkemedel som inte bara kunde stoppa metastatisk spridning utan också att vända processen från malign till godartad. Molekylen testades på musmodeller och befanns vara fullt effektiv och utan kontraindikationer. Det måste nu genomgå toxicitets- och farmakodynamiska studier på människor så att det kan användas för terapeutiska ändamål hos barn.
Detta är ett viktigt mål för diagnos och behandling av en tumörtyp för barn som det idag bara finns möjlighet att implementera ett så kallad "hög risk" -protokoll. I praktiken finns det ingen terapi.
Studien, publicerad i den prestigefyllda internationella vetenskapliga tidskriften "Brain" (Oxford, Journal of Neurology), producerades av forskargruppen som samordnades av Massimo Zollo, professor i genetik vid Federico II-universitetet i Neapels avdelning för molekylärmedicin och bioteknik Medicinsk och "huvudutredare" för CEINGE, enhetschef och "Bank of Rare Groups" vid assistentavdelningen för transfusionsmedicin vid Federico II-sjukhuset.
Forskningen: hur de molekylära mekanismerna som koordinerar metastaser i 3 Group-medulloblastom har definierats
De flesta experimenten, startade av Pasquale de Antonellis, utfördes av en ung doktorand vid SEMM (European School of Molecular Medicine baserad på CEINGE). Veronica Ferrucci har identifierat verkningsmekanismen för den metastatiska processen som startar från "tumörstamceller" från medullosfären som finns i lillhjärnan och genererar metastaser i ryggraden hos det drabbade barnet. Denna åtgärd har replikerats i musmodeller, som har genomgått xenotransplantation av grupp 3-celler och det har visat sig att det är möjligt att hämma processen för proliferation och migration av dessa celler i cerebellum hos möss som inte längre kan aktivera metastatisk process tack vare användningen av ett nytt läkemedel som utvecklats av forskargruppen och testats för dess effektivitet och toxicitet i musmodellen. En annan data som finns närvarande i arbetet visar att kombinationen av strålning till MB-grupp 3 metastaserande celler och närvaron av läkemedlet uppnår en högre effekt än enstaka användning av de två terapeutiska komponenterna och att den därför är tillämplig i samband med terapiprotokoll konventionellt ”för tumörer som definieras som” hög risk ”hos barnet. Dessutom tack vare Next-Generation-Sequencing-studierna som genomförts i CEINGE-anläggningen och samordnas av prof. Francesco Salvatore och Dr. Valeria d'Argenio identifierades mutationerna som inträffade under tumörprogression med sekvenseringen av hela genomet av de metastatiska cellerna hos barnet som drabbades av grupp 3 medulloblastom.
"På detta sätt har andra nya" målgener "identifierats - förklarar Massimo Zollo - vars mutationer var okända för terapi hos människor. Denna studie definierar för första gången att tumörer i barnets hjärna har muterade gener som negativt påverkar effekten av det aktiva immunsystemet i hjärnan. Därför måste den immunoterapeutiska strategin som verkar genom dess specifika aktivering av immuncellerna för att bekämpa tumören användas med försiktighet just på grund av förekomsten av genetiska mekanismer för att fly från immunsystemets verkan vid bekämpning av Medulloblastoma ».
"Detta är det första arbetet som visar en effekt av terapi i 3-grupptumörer av Medulloblastoma - betonar Zollo - för närvarande visar studien effektiviteten i musmodeller och visar ingen toxicitet i musen, men öppnar sättet att använda i man, som kan implementeras så snart studier av mänsklig toxikologi och farmakodynamik är avslutade ».
Ett exceptionellt resultat erhållet tack vare samarbetet mellan internationella forskare, halvvägs mellan klinisk och vetenskaplig forskning
Ett teamarbete som ledde till detta resultat, halvvägs mellan operationssal och laboratorier, mellan klinisk och vetenskaplig forskning. Många och med olika kunskaper har bidragit till upptäckten: genetiker, kemister, biokemister, farmakologer, strukturbiologer, kirurger, patologer. Från Neapel till London, genom Dusseldorf, Paris och Uppsala, upp till Toronto och San Francisco.
Det arbete som samordnats av prof. Zollo har italienska kollaboratörer. I synnerhet teamet för neurokirurgi vid Santobono-sjukhuset (prof. Giuseppe Cinalli, Dr. Lucia Quaglietta). Professor Vittoria Donofrio (Santobono) tog hand om de patologiska och kliniska aspekterna tillsammans med prof. Felice Giangaspero från Sapienza universitetet i Rom och Dr. Angela Mastronuzzi från sjukhuset Bambin Gesù i Rom. Molekylära studier relaterade till syntes och definition genom dynamiska läkemedelsinteraktionsstudier med Prune-1-proteinet utfördes av prof. Aldo Galeone (Federico II i Neapel, avdelningen för farmaci) och prof. Roberto Fattorusso (University L. Vanvitelli).
Internationella forskningslaboratorier deltog också i studien. Speciellt i England delades Cancer Research Institute (prof. Louis Chesler), med vilken musmodeller av medulloblastommodellen i grupp 3 delades, Curie Institute of Paris (Prof. Olivier Delattre), University of Dusseldolf i Tyskland (Prof. Mark Remke och Dr. Pickard), University of Uppsala i Sverige (Prof. Frederick Swartling), University of San Francisco, Kalifornien USA (Prof. William Weiss).
Slutligen, av stor betydelse, var samarbetet med Sick-Kids Hospital i Toronto i Kanada, koordinerat av prof. Michael Taylor, framför allt med hans kollaboratörer, två italienska forskare Dr. Pasqualino De Antonellis och Dr.ssa Livia Garzia, ex studenter av prof. Zollo.
Betydelsen av upptäckten och överklagandet av Zollo för behandlingarna i framtiden
Forskningsresultaten har konsekvenser inom det medicinska diagnostiska och terapeutiska området. Det kommer att vara möjligt att göra tidig diagnos av sjukdomen för att identifiera den molekylära verkningsaxeln för denna grupp av tumörer, men framför allt kommer det att vara möjligt att behandla barn tack vare identifieringen av molekylen som kan blockera den metastatiska processen inducerad av Prune-1, vid tid testad i musmodeller av 3 medulloblastomgrupper.
"Vi kan nu diagnostisera medulloblastomen i 3-gruppen - förklarar Zollo - som tyvärr för närvarande har en dålig prognos. Nu har vi äntligen ett vapen, en liten molekyl som kan användas för klinisk utveckling. Tyvärr, för att starta denna aktivitet för studier på människor vi behöver investeringar, är vi redo att acceptera åtgärder från läkemedelsföretag som vill investera i denna utveckling och få denna molekyl att bli ett läkemedel. Vi kan genast övergå till 1-fasstudierna, i Italien och utomlands.
Leo, barnet som donerade en del av sig själv till forskning
28 månader har gått sedan Leo flög till himlen. Så säger hans klasskamrater, som bär berättelsen om ett oöverskådligt gap, om ett grymt avstånd från hjältevän som kämpade mot en då obotlig ondska. Leonardo led av ett medulloblastom av 3-typ, vilket gav honom ingen flykt. Han hade 5 år när han fick diagnosen.
"En dag kom han till CEINGE med sina föräldrar - säger Zollo - Han bad sin pappa hitta den bästa läraren av sin sjukdom. Leo var med oss, han gick in i laboratorierna, han träffade våra forskare. Han ville att vi skulle förklara vad vi gör. Hans mod var inte förgäves ".
Studien av gruppen av prof. Zollo valdes till lejonmästare. Sedan dess har Zollo och hans familj inte stannat för att studera, försöka, verifiera. «Det krävdes så mycket uthållighet, ansträngning och beslutsamhet för att genomföra denna studie och alla krafter som inrättades, jag talar om alla nationella och internationella samarbeten de hade spelat en viktig roll. Och förnek inte att Leo var och alltid är i våra hjärtan, vår guide ».
Leo lämnade i oktober 2015. Ingen har glömt det modiga barnet, hans leende, sin styrka. Skolan han gick tillsammans med sin familj, lärare och elever stöder vetenskaplig forskning, som äger rum i Neapel, med en rad initiativ.
Kanske tack vare Leonardo idag kan Massimo Zollo äntligen ge "goda nyheter": 3-typen medulloblastom kan besegras.
"Gå bara till Facebook-sidan för Leonardos skola, läs vad hans skolkamrater gör, se all kärlek och solidaritet som finns, för att förstå varför vi arbetar outtröttligt", sa Massimo Zollo, den napolitiska forskaren som Leo själv ville veta och lämnade en del av sig själv som ett arv.
3-medulloblastomgruppen: den mest aggressiva och olycksbådande av hjärntumörerna hos barn
Grupp 3 medulloblastom är en typiskt metastatisk tumör som påverkar lillhjärnan och den fjärde kammaren och gradvis producerar metastaser i ryggraden. Diagnos sker genom magnetisk resonanstomografi och kirurgi är inte alltid möjligt. Barn som drabbas av grupp 3-medulloblastom kan faktiskt endast genomgå neurokirurgi i vissa fall, det vill säga när tumören är begränsad och nås, och den enda möjliga behandlingen består av kemo- och strålterapicykler som genererar biverkningar i systemet central nervös. Cirka 50% av fallen efter cirka 2 år har en dålig prognos. Symtom är relaterade till motorsystemet: barn börjar ha svårt att röra sig, ibland epileptiska anfall. Tumören kan uppstå under de första två åren av ett barns liv, under utvecklingen av lillhjärnan eller senare, när lillhjärnan bildas.